分化制御研究チーム

研究内容

 

メモリー抗体産生反応は一次反応よりも親和性の高い抗体を迅速に大量に作り出す。我々の研究室はメモリーB細胞とメモリーT細胞の機能的特徴を明らかにし、増強されたメモリー抗体産生反応を支えるメカニズムを解明することに焦点を当てている。これらの研究は、今後、次世代インフルエンザワクチンなどの開発に役立つと考えられる。

 

(1)メモリーTFH細胞の特徴

CD4 T細胞はメモリーB細胞の生成とその後の活性化に重要である。以前に我々は、メモリー期にはB細胞濾胞に存在するIgG1メモリーB細胞の側にCXCR5陽性CD4T細胞が局在していることを報告した（Aiba et al., PNAS, 2010）。これらの結果に元づき我々は、抗原特異的活性化T細胞の一部の集団、とりわけTFH細胞が免疫応答終息期に生き残り、CXCR5陽性メモリーTFH細胞へと分化し、二次抗体応答を誘導するという仮説を立てた。そこでまず、TCRトランスジェニックモデルを用い仮説を検証した。さらに、我々の結果はメモリーB細胞は抗原提示細胞としてはたらき、メモリーTFH細胞の迅速なBcl6発現を誘導し、結果、増強されたメモリー抗体産生反応の誘導に寄与することを示唆している。

 

(2) 免疫反応中におけるBach2の制御

我々は、一次抗原暴露後のIgG1メモリーB細胞生成時に転写因子の再構成、例えばBach2の発現抑制がIgG1メモリーB細胞が迅速に反応するために重要であることを提唱した（BCR-extrinsic model）(Kometani et al., Immunity, 2013)。このモデルを直接検証するために、我々はBach2を誘導的に過剰発現させたり、欠損させるマウスを樹立した。二次応答の直前にBach2を過剰発現させると、IgG1メモリーB細胞はプラズマ細胞よりも胚中心B細胞へ偏向した分化を示した。反対に、Bach2を欠損させると、プラズマ細胞への分化が促進した。これらの結果から、Bach2の発現量がメモリーB細胞の機能に関係していることが示唆される。

Figure: Bcl6 activation mechanisms in naive versus memory T cells

During primary immune responses, naïve T cells are primed with antigen-presenting dendritic cells and differentiate into effector cells. Some of the activated T cells up-regulate Bcl6 expression. The Bcl6⁺ cells express the CXCR5 chemokine receptor , which leads them to the T-B border, where cognate interactions between Bcl6⁺ T cells and antigen-specific B cells occur. In contrast to primary responses, memory T_FH cells are activated directly by antigen-presenting memory B cells and quickly gain high levels of Bcl6 expression and re-differentiate into effector T_FH cells, which contribute to activation of memory B cells.