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心筋梗塞の発症に関わる遺伝子、PSMA6を発見

2006年07月17日 PRESS RELEASE

－LTA、ガレクチン２に引き続き３つ目の関連遺伝子－


本研究成果のポイント

  • PSMA6遺伝子の多型が、心筋梗塞の発症と強く関連
  • PSMA6遺伝子の発現を抑えると炎症作用が抑制される
  • 心筋梗塞の病態解明にさらに近づいた

　独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、PSMA6遺伝子が、心筋梗塞（MI：Myocardial Infarction）の発症に関連することを発見しました。理研遺伝子多型研究センター（中村祐輔センター長）心筋梗塞関連遺伝子研究チーム（田中敏博チームリーダー、尾崎浩一上級研究員）、大阪大学大学院病態情報内科学（堀正二教授）等との共同研究による成果です。
　心筋梗塞は心臓を栄養している血管（冠動脈）が、炎症その他の原因により突然閉塞する結果、心臓の組織が"え死"に陥り、心不全、不整脈、さらには突然死の危険のある疾患です。これまで、この研究チームでは心筋梗塞に関わる因子として炎症関連分子であるリンフォトキシンα（以下、ＬＴＡ）およびガレクチン２を発見していました。今回の研究でも、同様に炎症に関連する分子であるプロテアソーム複合体※1の構成分子である、サブユニットαタイプ６をコードする遺伝子 (PSMA6) が心筋梗塞の発症に関わっていることを見つけました。心筋梗塞と関連の認められた一塩基多型（single nucleotide polymorphism、ＳＮＰ）はPSMA6の発現量を変化させる働きがありました。また、PSMA6の働きを抑えると炎症作用が抑制される傾向にあることもつきとめました。
　本研究成果は、米国の科学雑誌『Nature Genetics』（８月号予定）に掲載されるに先立ち、オンライン版（７月１６日付け）に掲載されました。

  1. 背景
    　人間の外見、性格などは個人によって異なります。同じような生活習慣であっても、生活習慣病になってしまう人もいれば、ならない人もいます。さらには、同じ薬を服用しても、効果のある場合もあれば、逆に副作用のみが目立つ場合もあり、個人によって反応が異なります。これらヒトの多様性は環境要因と遺伝要因が複雑に影響を及ぼしあって決められていると考えられています。遺伝要因の面で注目されているのが一塩基多型（single nucleotide polymorphism、以下ＳＮＰ）です。これらを網羅的に解析することで、心筋梗塞のような"比較的患者数の多い病気"（common disease）の遺伝的側面を解明することができると考えられています。
    　心筋梗塞を含む心臓の病気は、日本人の死亡原因の第２位で、一般診療医療費の２０％以上を占めています。危険因子を解明し、発症あるいは再発の予防につなげることが国民福祉の観点からも重要ですが、心筋梗塞に関しては、環境要因面での危険因子はある程度明らかになっている一方で、日本人の集団における遺伝的要因についてはこれまで大規模な研究は行われていませんでした。２０００年度にミレニアムゲノムプロジェクトの一環として理化学研究所内に設置された遺伝子多型研究センターでは、発足当初よりＳＮＰの網羅的解析による疾患関連遺伝子の発見を第一目標として研究を続けてきました。心筋梗塞関連遺伝子研究チームでは、ＬＴAおよびその結合分子であるガレクチン２が心筋梗塞の発症に関わることを明らかにし、Nature Genetics（２００２年１２月号）およびNature（２００４年５月６日号）にて誌上発表しました。今回の成果もそれに続くものです。

  2. 研究手法および成果
    　研究チームの以前の研究から心筋梗塞と関連があることが明らかとなっていたＬＴＡは、炎症初期のメディエーターとして種々の細胞（白血球、血管内皮、平滑筋細胞など）に対して働き、サイトカインや接着分子などの多くの炎症性分子を誘導することによって心筋梗塞に関連すると考えられています。この作用を調節する細胞内分子としてプロテアソーム分子複合体があり、今回は複合体を構成するタンパクをコードする遺伝子群の遺伝子多型に着目し、アソシエーション解析を始めました。国際ハップマッププロジェクトなどのデータベースより、これらの遺伝子群中の遺伝子多型を代表するＳＮＰであるタグＳＮＰ※2を選択し、患者対照関連研究を行ってみると、プロテアソーム遺伝子群中のサブユニットαタイプ６（PSMA6）遺伝子が心筋梗塞の発症に関わることが明らかとなりました。心筋梗塞と関連の認められたＳＮＰはエクソン1※3に存在しており、PSMA6の発現量を変化させる働きがありました。また、PSMA6の働きをＲＮＡ干渉（siRNA）※4により抑えると炎症作用が抑制される傾向にあることもつきとめました。

  3. 今後の展開
    　これまでに発見した心筋梗塞感受性分子の作用を調節する分子群をコードする遺伝子群を患者対照関連研究により解析し、さらなる心筋梗塞感受性遺伝子の同定を進めていきます。

    4. ＜報道担当・問い合わせ先＞

    （問い合わせ先）
    独立行政法人理化学研究所
    遺伝子多型研究センター　疾患関連遺伝子研究グループ
    心筋梗塞関連遺伝子研究チーム
    チームリーダー　田中 敏博
    TEL：03-5449-5675　FAX：03-5449-5674

    独立行政法人理化学研究所　横浜研究所
    研究推進部 企画課　溝部 鈴
    TEL：045-503-9117　FAX：045-503-9113

    （報道担当）
    独立行政法人理化学研究所 広報室 報道担当
    TEL：048-467-9272　FAX：048-462-4715

    ＜補足説明＞

    ※１　プロテアソーム複合体
    　真核生物のＡＴＰ依存症プロテアーゼ複合体。19Sタンパク、20Sタンパクからなる巨大な分子（2000 KDa）で、20Sタンパクは7個のαサブユニット、10個のβサブユニットからなる。ポリユビキチン化された細胞内タンパク質を選択的に分解する酵素として炎症性分子などを制御する蛋白質の分解において中心的な役割を果たしている。

    ※２　タグＳＮＰ
    　ある領域を代表するＳＮＰのこと。ある領域に存在するＳＮＰ群のうち、特定のＳＮＰを調べれば残りのＳＮＰのパターンが推測できる場合、そのＳＮＰをタグＳＮＰという。詳細は（図１）参照のこと。
    参考）タグ：付け札、荷札、目印

    ※３　エクソン１
    　遺伝子は、複数のエクソンとその間にはさまれるイントロンとからなる。遺伝子のエクソン部分はRNAに転写されるが、イントロンの部分は転写されない。エクソン１とは、先頭のエクソンをさす。

    ※４　ＲＮＡ干渉（siRNA）
    二本鎖ＲＮＡにより、そのＲＮＡと相同配列を持つ遺伝子の発現が抑制される現象をＲＮＡ干渉（ＲＮＡ interference）という。哺乳動物細胞でこの現象をみる際は、２１～２３塩基の二本鎖ＲＮＡ (small interfering RNA: siRNA)を用いると最も効果的であると言われている。

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    図1　タグＳＮＰの例

    　ある領域にＳＮＰが６箇所存在し、DNAサンプルを調べた結果、４種類のパターン（①～④）のみが存在することがわかったとする。この場合、ＳＮＰ２とＳＮＰ３を調べれば、他のＳＮＰがどういう状態にあるか、推測できる。例えば、ＳＮＰ２がCでＳＮＰ３がCであった場合、パターンは①であることがわかるため、新たに調べなくてもＳＮＰ１はA、ＳＮＰ４はT、ＳＮＰ５はC、ＳＮＰ６はAということがわかる。ＳＮＰ２とＳＮＰ３をタグＳＮＰという。もちろん、タグＳＮＰの選び方はＳＮＰ２とSNP３以外にも考えられるが、効率性を考えると調べるSNPの数は最小にすべきであり、最も効率のよいタグＳＮＰとしてこの２つを選ぶほかない。